今年2月26日，抗癌药“拓益”拿下了它在中国的第一张处方。与以往不同的是，“拓益”有诸多亮眼标签：它是一款完全国研、国产的PD-1单抗生物创新药。
事实上，中国制药行业从2018年就开始了意义非凡的一年，不仅仅因为一部《药神》的大火，也因为在现实世界中，中国药企在廉价抗癌新药领域终于有了一席之地。
这一年中，数家中国药企向NMPA（即前CFDA，国家药品监督管理局）提交了各自的PD-1抑制剂创新药，其中首款获批上市者是君实生物的“拓益”。与美国药企百时美施贵宝（BMS）“O药”和默沙东“K药”相比，“拓益”价格十分低廉。这意味着在PD-1抑制剂这一创新药领域，中国药企与国际先进药企展开了正面竞争。
虽然新药给饱受折磨的中国癌症患者带来福音，但关注PD-1的人群却主要集中于科研工作者、主管部门、癌症患者家庭、药企和少数垂直领域投资人。由于医药研发与投资认知门槛极高，多数普通人并不关注，非专业投资人也对医药研发投资“敬而远之”，这种气氛曾导致国内医药行业长期受关注不足、其中创新企业更常常被迫箪食瓢饮。
那么，转变始于何时？中国药企又因何集中爆发？许多大临床密集上线，背后的钱从哪里来？百济神州（9月24日）、信达（10月18日）、君实（12月24日）一年内先后上市港股，抓住机遇的投资人有何先见之明？
虎嗅与“拓益”开发者君实生物及其投资人之一正心谷聊了聊，并从正心谷创始人林利军处得到一些答案。本文力求通过明白晓畅的语言，带读者一起了解这一轮“PD-1热潮”是怎么回事儿，为啥中国市场新医药研发起步晚、成果少，中国医药投资又是如何逐步演变并日渐成熟的。
与癌细胞捉迷藏
人类免疫系统中有一类T淋巴细胞（简称T细胞），其中有一项重要功能就是识别并杀死各种“非我族类”的病变细胞（比如癌细胞）。
T细胞之所以能识别癌细胞，是因为它能释放免疫受体蛋白（比如PD-1，有个复杂拗口的中文名，叫“程序性死亡受体-1”），这种蛋白质就像一道安检闸门，健康细胞才能安全通过，癌细胞不能。
通过这道门的关键就是要找到“锁孔”并开锁。PD-1上的“免疫检测点”（immune checkpoint）就是那个锁孔，正常细胞具备“表面蛋白质”这把“钥匙”，通过与PD-1匹配以“通过安检”，开锁通行，而打不开锁的癌细胞也能马上被识别出来。通过“解锁”机制，T细胞可以迅速且大规模识别和杀灭癌细胞。
PD-1这种精妙的识别机制，是在1992年由日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）发现的，他也因此在2018年获得诺贝尔生理或医学奖。
但问题是：如果这种识别机制真的有用， 那为什么很多癌症还是会逃过T细胞的法眼并夺人性命？
很简单，只要有锁，就会有钥匙。癌细胞没有原配的钥匙，但可以伪造一把——PD-L1配体就是这样一把“假钥匙”。抢占了这道锁之后，它会干扰T细胞对癌细胞的识别，抑制T细胞的增殖和激活，进而抑制免疫系统，导致T细胞凋亡，躲过一劫的癌细胞（这叫“免疫逃逸”），就可以继续肆虐。
那么，在分子层面治疗癌症的思路就很明确了：人们制造了“PD-1抑制剂”，以阻止癌细胞配出的假钥匙PD-L1与检测点结合，保持T细胞的免疫功能持续激活，进而消灭癌细胞。
来自“学术经纬”（ID：Global_Academia），作者杨青
这本质是与癌细胞捉迷藏（严肃科普请移步知乎专栏“生物超循环” 的文章《PD-1免疫疗法的那些事儿（超全攻略）》 ）。
无论是从癌细胞的PD-L1下手开发PD-L1抑制剂（代表作T药、I药、B药），还是从T细胞的PD-1下手开发PD-1抑制剂（代表作O药、K药），都可以在一定程度上实现目的。事实上，以O药和K药为代表的PD-1抑制剂业已经过数年的市场验证，效果非常不错，而O药和K药去年也都在中国上市了。
其实因心脑血管疾病死亡的人数一直都比癌症多得多，但为什么我们总是“谈癌色变”？因为相比起来，癌症不仅得病痛苦，治疗更痛苦。与传统的化疗、放疗相比，PD-1治疗副作用小，痛苦较轻，有效性还高——可以说，免疫疗法的进步，正让癌症变得“没那么吓人”。
低价攻略
一个问题是：既然有了外国公司研制的PD-1抑制剂，我们为什么还要费力研发新药？一言以蔽之，因为“理论上广谱抗癌”的PD-1抑制剂并不广谱。
癌症病情复杂多变，在临床治疗实践中，PD-1抑制剂都各自只针对少数癌症效果最好。比如“K药”可瑞达（Keytruda）帕博利珠单抗注射液的第一个适应症是黑色素瘤，针对其它肿瘤的临床还在逐步进行测试。
拓益和K药相似，也是针对黑色素瘤的抑制剂。之所以不用帕博利珠，一方面是因为还没过专利保护期——过期后默沙东以外药厂生产的帕博利珠单抗就不是原创药而是仿制药了；另一方面也因为癌症本身的复杂性：比如美国人喜欢晒日光浴，黑色素瘤发病主因是暴晒，而中国人很少因暴晒而引发黑色素瘤。再加上族群本身的差异，无论国产还是进口，PD-1抑制剂都无法“一招鲜吃遍天”。
目前，针对中国的黑色素瘤患者特点，除了拓益，君实也在研发特瑞普利单抗-阿昔替尼联合疗法，提升拓益的治疗效果。
既然不同PD-1单抗产品在药理上不尽相同，那O药和K药在去年引进国内后，何以将价格降到如此之低？
一方面，不仅君实，国内其他药企也纷纷在PD-1领域齐头并进，君实的特瑞普利单抗、信达的信迪利单抗、恒瑞的卡瑞利珠单抗和百济神州的替雷利珠单抗都已上市、送审或进入临床二、三期；另一方面则在于，国产PD-1实在是太便宜了。
君实生物1月7日官宣，拓益定价7200元/240mg（支），合30元/mg，按体重60kg计，年治疗费用18.72万元。而同样适应症的K药（可瑞达，帕博利珠单抗）价格为17918元/100mg（支），合179元/mg，年治疗费用609212元。O药（欧狄沃，纳武利尤单抗）100ml装的价格虽然只有K药的一半，用量却达到K药的两倍，核算下来药费与K药相差不大。
也就是说，拓益比主流的O药、K药便宜了一半不止。虽然O药、K药出于人道、推广两方面的需求纷纷公布了赠药计划（赠药计划一般为买4个疗程送4个疗程，也就是实际药费只有一半），但君实也出于同样目的和北京白求恩公益基金会公布了相似的赠药计划。赠药之后，拓益的年药费低至9万元，就有点令O药、K药紧张了。
需要指出的是，K药在中国大陆17918元/100ml的价格看上去并不便宜，但以人民币核算，在香港的定价是26200元/100ml，美国更是高达33000元/100ml。如果没有君实、信达、恒瑞、百济神州这些国内药企的努力，这可能吗？
